زمرة التتراسكلينات _ د.تميم الشحنة

زمرة التتراسكلينات 

الدكتور : تميم الشحنة

التيتراسايكلنات Tetracyclines 

حديثنا اليوم عن التتراسكلينات بشكل عام وساقوم بعمل شرح مفصل كالعادة عن اشهر افراد هذه الزمرة في المنشورات القادمة 

من مركباتها :التيتراسايكلين _ الكلورتتراسايكلين(اوريومايسين) _اوكسي تتراسايكلين _ مينوسايكلين _ دوكسي سايكلين _ تيتراسايكلين. 

 هي مجموعة من المُضادات الحيوية واسعةِ الطَّيف التي انخفضت فائدتها العامَّة مع بداية ظهور المقاومة لها من قبلِ الكائنات الحية الدَّقيقةِ. وعلى الرَّغمِ من هذا إلا أنها تبقى العلاجَ الأمثل للكثير من الامراض عند الدواجن مثل الأمراض التنفسية والمعوية وكوليرا الطيور. 

 سميت هذه المضادات الحيويَة بهذا الاسم لاحتوائها على أربعة حلقات هيدروكربونيّة. 

بشكلٍ أدق :

يتمُّ تعريفها على أنها فئة فرعيَّة من مركبات عضوية معقدة تعرف ب Polyketides تمتلك هيكل من ال octahydro tetracene-2-carboxamide .[2] جميعها تُعرف بمشتقّات متعدد الحلقات نافثاسين كاربوكسامايد " polycyclic naphthacene carboxamide". 

مركبات هذه الزمرة موقفة لنمو الجراثيم  (Bacteriostatic) 

وهي واسعة الطيف تؤثر على الجراثيم الإيجابية والسلبية الغرام. 

تتعارض مع مجموعة من الصادات الأخرى ولكن من أشهر تعارضاتها هو تعارضها مع زمرة البنسلينيات

حيث ان التتراسكلينات تعاكس عمل البنسلين القاتل للبكتريا (Bacteriocidal) 

حيث ان مجموعة البنسليات تعمل على طور محدد من حياة الخلية البكتيرية النامية وإعطاء التتراسكلينات سيوقف نمو البكتريا للمرحلة التي يمكن ان تعمل عليها البنسلينيات ولا اريد الخوض كثيراً في هذه التفاصيل.

تعطى مركبات زمرة التتراسكلينات  عند الدواجن عن طريق الفم واحياناً عن طريق الحقن العضلي مع ملاحظة  أنها تسبب تهيج و ألم موضعي احياناً. 

يتم امتصاص التتراسكلينات من الجهاز الهضمي وتبدي توزع نسيجي واسع حيث تدخل معظم خلايا الجسم ولكن دخولها محدود إلى الجملة العصبية. 

تستقلب في الكبد ثم تطرح خارج الجسم مع الفضلات. 

التتراسكلينات تمتلك تأثيرات متشابهة ضد البكتريا وإذا حدثت مقاومة تجاه واحد من هذه المجموعة فإن المقاومة ستحدث تجاه باقي انواع الزمرة ولذلك يجب الحذر في استخدامها. 

وأيضاً تخضع المقاومة الجرثومية للتتراسكلينات للسيطرة الوراثية. 

كما هو الحال بالنسبة لبقية الصادات الحيوية ينصح باعطاء مضادات الفطور بعد استخدامها لأن الاستخدام الطويل للصاد الحيوي سيتيح الفرصة للمتعضيات غير الحساسة له لتنمو. 

بما ان استقلاب التتراسكلين يتم في الكبد فيجب استخدامها بجرعاتها المقررة فالجرعات الزائدة تسبب سمية كبدية. 

تشكل التتراسكلينات مع المركبات الحاوية على المغنسيوم معقدات صعبة الامتصاص وبالتالي لا يجب استخدامها مع المنتجات التي تحوي المغنسيوم (الشوارد مثلاً او ما يسمى محلول التجفاف) لأن ذلك سيعيق الاستفادة من التتراسكلينات ومن المركب الحاوي على المغنسيوم. 

تبدي التتراسكلينات ارتباطاً مع الكالسيوم ويسبب ذلك نقص في امتصاص التتراسكلينات فلا يجب إعطاؤها مع المركبات الحاوية على الكالسيوم لانها ترتبط معه ولن نستفيد من الكالسيوم 

ايضاً بما أنها ترتبط مع الكالسيوم فبالتالي تعطى بحذر شديد في قطعان الأمهات والبياض لانها ستؤثر على تشكل قشرة البيضة الكلسية

وأيضاً لا ينصح باعطائها للصيصان الصغيرة التي لم يتكون هيكلها العظمي بشكل جيد بعد.

وينصح بعد المعالجة بالتتراسكلينات بإعطاء الطيور جرعة من الكالسيوم لتعويض النقص الحاصل نتيجة هذا الارتباط. 

ايضاً عند تواجد التتراسكلينات مع الحديد فإنه يعطل امتصاصها.

هنا يجب التركيز على نقطة هامة وهي إجراء تحاليل دورية للمياه المخصصة لشرب الطيور في المدجنة للتأكد من ان نسبة هذه الشوارد هي ضمن الحدود المقبولة لضمان فعالية المعالجات سواء بالتتراسكلينات او غيرها. 

ايضا الاوساط القلوية تعيق امتصاص التتراسكلينات فعلى سبيل المثال فإن 2 غرام من بيكربونات الصوديوم تعيق امتصاص ما نسبته تعادل 50% من جرعة 250 غرام تتراسكلين

لقد وجد ان التتراسكلينات لها تاثيرات سلبية على المناعة ولذلك يجب الابتعاد عن استخدامها في الطيور الصغيرة التي تمتلك مناعة امية ضعيفة او في حالات الجمبورو او الحالات التي تكون فيها الطيور منهكة بشكل عام.

__________________________________

التيتراسايكلين

التيتراسايكلين Tetracyclin :

C22 H24 N2 O8                         صيغته الكيميائية

او كما يسمى تجارياً سيومايسين(Sumycin) 

👈لمحة تاريخية 

تم وصف زمرة التتراسكلينات على يد العالم دوغار (Duggar) في عام 1945 على انها زمرة واسعة من الصادات الحيوية المشتقة من أصول طبيعية ولكن لم يتم وصف التتراسايكلين حتى عام 1948 

حيث كان اول صاد حيوي في زمرة التتراسكلينات هو الكلور تتراسكلين (الأوريومايسين) حيث يقال انه قد تم اكتشافه في اواخر عام 1940 في مختبرات ليديرل الأمريكية حيث تم اشتقاقه من بكتريا تسمى ستربتومايسيز او اوريوفاسينز

(Streptomyces_Aureofaciens) 

وبعد فترة وجيزة في عام 1950 تم تحديد الصيغة الكيميائية للاوكسي تتراسايكلين (تيرامايسين) على يد الاستاذ وودوارد (Woodward) في جامعة هارفارد  حيث كانت بداية اكتشافه من بكتريا مشابهة للسابقة وتدعى ستربتومايسيز ريموسس (Streptomyces rimosus)  

كل ما سبق ادى إلى إنتاج التتراسايكلين الصناعي على يد العالم كونوفر (Conover). 

👈ولا تزال الاكتشافات مستمرة لافراد حديثة فرعية من زمرة التتراسايكلينات تمت تسميتها بزمرة (جلايسايكلن) حيث تم تسمية الصاد الحيوي تيغيسايكلن وهو اول عضو في المجموعة الجديدة الفرعية من التتراسكلينات التي سيكون لها دورها الكبير في المستقبل القريب. 

👈عمر النصف هو 8_6 ساعات للتتراسايكلين حيث يصنف من بين افراد زمرته على انه قصير المفعول 

👈بالنسبة لزمرة التتراسكلينات بشكل عام فبالرغم من ان استقلابها يتم في الكبد إلا انه يجب الحذر عند استخدامها في الحالات التي تكون فيها مشاكل في الكلية

👈 ولكن هذا الكلام لا ينطبق على الدوكسي سايكلين والمينوسايكلين وذلك نظراً لأنهما ذوابان في الدهون 

👈إن نواتج تحطم التتراسايكلين تعتبر مواد سامة وبالتالي  ينصح بعد المعالجة بالتتراسايكلين باستخدام منشطات الكبد. 

وبالتالي لا يجوز استخدام هذه الأدوية في حال انتهاء صلاحيتها ابداً لأنها قد تسبب سمية كبدية. 

👈لا يفضل المعالجة بالتتراسكلينات مع وقت التعليف أو في الفترات التي تكون فيها الحوصلة والقانصة ممتلئة ولكن هذا الأمر صعب التحقيق في قطعان التسمين (الفروج) ولكنه ممكن في قطعان الأمهات والبياض فيجب علينا أخذه في عين الاعتبار 

وتعليل ذلك هو ما ذكرته سابقاً عن ارتباط افراد زمرة التتراسكلين ببعض المعادن مثل الكالسيوم والمغنسيوم والحديد

👈مع مراعاة  ان الدوكسي سايكلين والمينوسايكلين ذوابان في الدهون فيمكن تجاهل هذا الكلام قليلاً بالنسبة لهما اي إعطاؤهما في فترات قريبة من التعليف شرط الا نستخدم الدوكسي سايكلين والمنتجات التي تحتوي على الكالسيوم او المغنسيوم او الحديد معاً في مياه الشرب

👈إن المينوسايكلين هو الابطأ من بين افراد زمرة التتراسايكلينات من حيث ارتباطها بالكالسيوم

يصنف المينوسايكلين انه من الصادات الحيوية الشبه صناعية

في حين يصنف التيتراسايكلين والكلورتتراسايكلين و الأوكسي تتراسايكلين على انها صادات مشتقة من اصول طبيعية. 

👈وكما ذكرنا أن المقاومة لزمرة التتراسكلينات اصبحت شائعة وهذه لمحة بسيطة عن آلية المقاومة :

يمنع التيتراسايكلن نمو الخلايا عن طريق تثبيط عملية التَّرجمة ( وهي عملية حيوية ينتج فيها الرايبوسوم البروتينات) . حيث يرتبط بجزء 16s من وحدة ال 30s الرايبوسومية ويمنع جزيء ال t-RNA المشحون بحمض أميني من الارتباط بالموقع A من الرايبوسوم, هذا الارتباط منعكساً (ذو وجهين ) بطبيعته.

تصبح الخلايا مقاومة للتيتراسايكلن -على الأقل- من خلال ثلاثة آليات :

 1_التعطيل الإنزيمي للتيتراسايكلن, إخراج المركب خارج الخلية

 2_الحماية الرايبوسومية

 3_ التعطيل الإنزيمي للتيتراسايكلن هو أقل أنواع المقاومة حدوثاً

 بحيث يُضاف جزيْ أسيتل إلى جزيْ التيتراسايكلن مما يؤدي إلى تعطيل الدواء.

وفي آلية إخراج الدواء خارج الخلية, يوجد ما يعرف بالجين المقاوم وهو جين يحتوي على شيفرة وراثيَّة تُعطي بروتينات لتكون موجودة داخل الغشاء البلازمي تعمل على إخراج التيتراسايكلن بعمليَّة النقل النشط خارج الخلية. وهذه ذاتها آلية الجين المقاوم للتيتراسايكلن في البلازميد Pbr322 الصناعي.

في آلية الحماية الرايبوسومية, يوجَد جين مقاوم يحتوي على شيفرة وراثيَّة لبروتينات تمتلك تأثيرات متعددة, حسب الجين الذي تتم ترجمته. هناك ستّة فئاتٍ من الجينات/البروتينات لحماية الرايبوسومات, تملِكُ تماثلاً عالياً في تسلسلها, مما يشير إلى وجود سلف تطوريي مشترك لها .

من آليات العمل المُحتملة لهذه البروتينات :

منع التيتراسايكلن من الارتباط بالرايبوسوم.

الارتباط بالرايبوسوم وتشويه شكله لإبقاء جزيء ال t-RNA مُرتبطاً عند ارتباط التيتراسايكلن.

الارتباط إلى الرايبوسوم وإزاحة التيتراسايكلن.

كلُّ هذه التَّغيرات التي تحدثُ في الرايبوسوم منعكسة (ممكن ان تسير بالاتجاه الآخر ) . وذلك لأنَّ الرايبوسومات المأخوذة من الكائنات المُقاومة وغير المُقاومة ترتبط بشكلٍ غير متساوٍ مع التيتراسايكلن عند إجراء التجربة في المختبر.

________________________________

كلورتتراسكلين

الكلور تتراسكلين   Chlortetracycline 

صيغته الكيميائية : C22 H23 CLN2 O8

يختلف الكلور تتراسكلين(الاوريومايسين) عن التتراسكلين بأن الأخير لا يملك ذرة كلور على ذرة الكربون رقم سبعة

 الكلور تتراسكلين مسحوق اصفر اللون ذو طعم مر 

ينحل في الماء بنسبة 10 غ/ل قليل الانحلال في المحلات العضوية  و ينحل في المحاليل القلوية ذات PH=8,5

صاد حيوي مستخدم بمجال واسع في الدواجن

احد ميزاته هامش الأمان المرتفع نظراً لأنه يعتبر صاد حيوي موضعي إلى حد كبير

حيث ان القسم الاكبر منه لا يمتص عن طريق الأمعاء عند إعطاءه فموياً

أيضاً يستخدم بشكل موضعي خارجي وخاصة كمرهم عيني

لكن وبالرغم من ان لديه هامش امان مرتفع إلا انه ينبغي علينا الحذر وعدم الافراط في استخدامه حيث ان التركيزات العالية المتشكلة منه في الأمعاء قد تتسبب بمشاكل عديدة مثل :

ظهور سلالات مقاومة من البكتريا للكلور تتراسكلين

تغيير نشاط التمثيل الغذائي وأيضاً ضعف في فاعلية ميكروفلورا الأمعاء

 عملياً وفي حالات كثيرة مستعصية من الكلوسترديوم كان للتتراسكلين فاعلية كبيرة وايضاً حالات الايكولاي

و كغيره من زمرة التتراسكلينات يرتبط مع الكالسيوم والمغنسيوم فالمياه التي تحتوي على هذه الشوارد قد تنقص من فاعليته

كما انه يرتبط مع الكالسيوم في الجسم كغيره من افراد هذه الزمرة وبالتالي قد يسبب استعماله الطويل عيوباً فس قشرة البيض عند الامهات والبياض ونقص كالسيوم في الصيصان الصغيرة

لذلك يتم انتاج منتجات تجارية منه محملة على الكالسيوم بشكل كيميائي لتلافي هذا الموضوع

يتواجد الكلور تتراسكلين تحت مسميات تجارية كثيرة منها:

اوريومايسين/ديومايسين/بيومايسين/فلامايسين/بيوميتسين/اوريوسينا  وغيرها

هو كباقي افراد زمرته مثبط لنمو البكتريا حيث يمنع الخلية البكتيرية من تصنيع بروتيناتها الضرورية عبر آلية لن اخوض بها كثيراً

يتراوح عمر النصف للكلور تتراسكلين 5_6 ساعات

تفقد المحاليل المائية له قدرتها الفيزيولوجية بارتفاع درجة الحرارة تحت تاثير النور 

لذلك يجب التذكير بأن خزانات المياه المخصصة للدواء يجب ان تكون بعيدة عن الحرارة العالية ومصادر الضوء فكثير من الصادات الحيوية ت والفيتاميناتت تخرب بالضوء بسرعة وليس فقط الكلورتتراسكلين

من الجيد  إعطاؤه في حالات مقاومة البنسلينيات   

وبشكل  عام يفضل  ان نترك  دواء اسميه شخصياً  دواء احتياطي لا نقوم باستخدامه في المزرعة إلا في  الحالات المستعصية  كمثال   كنا  نترك الكلور تتراسكلين كحل اخير  للمشاكل المعوية عندما  لاتأتي  بقية الصادات بنتيجة كاستخدام البنسلينيات مثلاً  وطبعاً لا اكون قد استخدمت الكلور تتراسكلين من قبل.

__________________________________

أوكسي تتراسكلين

الاوكسي تتراسيكلين  Oxytetracycline

الصيغة الكيميائية C22 H24 N2 O9

عمر النصف 6_8 ساعات

يسمى ايضاً تيراميسين

يتم اطراحه كلوياً وجزء صغير منه يستقلب في الكبد

يصل تركيزه المصلي لذروته خلال 2_4 ساعة من تناوله لذلك يجب الحذر عند استخدامه في حالات القصور الكلوي

مبدأ عمله كباقي افراد زمرة التتراسكلينات موقف لنمو البكتريا

وكغيره من افراد زمرة التتراسكلينات تنقص شدة تأثيره بوجود الكالسيوم والألمنيوم والمغنسيوم والحديد

فعال ضد المايكوبلازما  ومشاركته مع التايلوزين فعالة جداً وهي من التآزرات الدوائية الممتازة

ومن الجيد في قطعان الأمهات حقن الديوك بالأوكسي تتراسكلين مع التايلوزين بعد عمر 40 أسبوع للوقاية من المايكوبلازما

وعملية الحقن هذه تفيد أيضاً في حالات التهاب جلد وسادة القدم(Footpad dermatitis in poultry)

 لأن الاوكسيتتراسكلين فعال ضد المكورات العنقودية Staphylococcus   والمكورات العقدية Streptococcus  والتي تعتبر متواجدة في كل مكان تقريباً وتدخل عن طريق الجروح أو عند التهاب جلد وسادة القدم وتؤدي لمشاكل أخرى قد تصل للمفاصل والأوتار 

يعطى الاوكسي تتراسكلين :

عن طريق الفم

والحقن 

والاستخدام الموضعي : حيث يوجد بخاخ موضعي يحوي الاوكسي تتراسكلين ويأتي بمسميات تجارية عديدة ومتعارف عليه لدى مربي الدواجن (بالبخاخ الأزرق) حيث يستخدم موضعياً عند الإصابات الميكانيكية بشكل عام

______________________________________

دوكسيسيللين

الدوكسي سيكلين   Doxycycline

صيغته الكيميائية C22 H24 N2 O8

صاد حيوي شائع الاستخدام عن طريق الفم عند الدواجن

وهو مفيد جداً في حالات كثيرة من الحالات المرضية لعل ابرزها في حالات الإيكولاي والمرض التنفسي المزمن (امراض الجهاز التنفسي بشكل عام) 

قد يعرف باسم تجاري ايضاً هو الفيبراميسين Vibramycin

وأسماء تجارية اخرى كثيرة مثل : 

دوكسي _ ديكسيسيكلين _ دوكسيلاغ _ فارمدوكسي _ غرانيودوكسي _ ريتادوكس _ نوفيماكس _ مونوسيللين _ دوكسينات _ سيجادوكسين _ دوكسيتيك _ بيوميسين _ دوكسيل (وهو اسم شائع تجارياً) _ دوتار _ ديوسيمكس _ دوكسيميد _ دوموكسين _ زادورين _ دوكسيدار....... وغيرها الكثير. 

يستقلب بمعظمه كبدياً

 فيفضل بعد انتهاء المعالجة إعطاء جرعة منشط كبد وكلى وهذا الأمر محبذ عند  المعالجة بأي من أفراد زمرة التتراسكلينات

 يجب الحذر واستعماله بالجرعات المقررة والتأكد من فترة الصلاحية فزيادة جرعته او استخدام مستحضر منتهي الصلاحية او معرض للضوء قد تسبب اعراض جانبية مشابهة لأعراض متلازمة فانكوني التي تصيب الإنسان  التي تحدث نتيجة عوامل وراثية او التسمم بالمعادن الثقيلة او الاستخدام الخاطئ لبعض الأدوية

حيث يحدث خلل في امتصاص الغلوكوز والفوسفات والأحماض الأمينية وحمض اليوريك

ونتيجة لذلك يزداد تركيزها في البول (الزرق عند الدواجن) وزيادة تركيز البوتاسيوم والكالسيوم والمغنسيوم  ايضاً 

تتمثل هذه الأعراض :

لين العظام وتصبح قشرة البيضة رقيقة حتى بوجود كمية كافية من الكالسيوم وفيتامين د 

لذلك يفضل بعد المعالجة بالدوكسي إعطاء جرعة من مستحضر يحتوي علي الكالسيوم والفوسفور معاً

حيث ان الدوكسي كباقي أفراد زمرته يرتبط مع الكالسيوم والمغنسيوم 

والمياه التي تحتوي نسبة كبيرة من هذه الشوارد تنقص من فاعليته

من اعراض هذه المتلازمة التجفاف وزيادة كمية السوائل في زرق الدواجن نتيجة الخلل في عمل الكلى

ايضاً بطء النمو

مبدأ عمله موقف لنمو البكتريا كباقي افراد زمرة التتراسكلينات

وكغيره من افراد زمرة التتراسكلينات تنقص شدة تأثيره بوجود الكالسيوم والالمنيوم والمغنسيوم والحديد

👌 عند الدواجن انا انصح في نهاية كل يوم من أيام المعالجة بالدوكسي سايكلين إعطاء خزان ماء صافي خالي من الدواء وذلك لتجنب حدوث تقرحات في الفم او حالات التهاب المري وذلك لأن الجرعات الزائدة تسبب التهاب المري وقد تسبب تهيج الفم والتقرحات  

و عند الانسان ينصح  ان يتناوله الشخص واقفاً او وضعية الجلوس المنتصب لتجنب حدوث هذه الاصابة مع تناول كمية كبيرة من الماء 

بالنسبة للدوكسي سايكلين وخلافاً لما ذكرته عندما تحدثت عن التتراسكلينات فإن  المعالجة بالدوكسي سايكلين مع وقت التعليف او في الفترات التي تكون فيها الحوصلة والقانصة ممتلئة تكون فعالة بشكل جيد ولا تتأثر بشكل كبير بوجود العلف

يتم تخزينه بعيداً عن الضوء

👈وهو الصاد الحيوي من زمرة التتراسكلينات ذو فترة التأثير الأطول زمناً من بين اقرانه

 حيث يتراوح عمر النصف للدوكسي سايكلين بين 15_25 ساعة

تبدأ فعاليته بعد حوالي 4 ساعات من إعطائه فموياً إعطائه فموياً (في مياه الشرب) 

__________________________________

تحميل كتاب تصنيف الصادات الحيوية واستخداماتها في الدواجن